הדיוקן עצמו כפי שהוא נראה לצופים, לא מרשים ממבט ראשון, לעיתים די מאכזב ולא ברור מדוע דווקא הוא התפרסם כל כך. ליאונרדו עצמו יצר מסתורין סביבו, כי לא רצה להיפרד ממנו והמשיך לציירו במשך כמעט 10 שנים. רק לאחר 300 שנה, מתפרסמת התמונה על-ידי הספרות הרומנטית שמציגה אותה כעלמה נטולת רחמים בגלל חיוכה המתעתע. עיניה נראות כאילו הן מביטות בצופה מכל זווית שיצפה בה.

בעזרת ליצנים ומוסיקאים שבידרו אותה, ליאונרדו הצליח לשמר את אווירת המסתורין ואת החיוך והמבט המיוחדים כל כך של ליזה גראנדיני, אשר היתה משועממת ופניה נראו עגמומיות לאחר שנאלצה לשבת לפניו שעות רבות.

החיוך המיוחד של מונה ליזה הפך אותה בעיני הצופים לסמל של האישה המפתה, ה- "פאם פאטאל" שעד היום רואים פרשנים בדמותה ובחיוכה המסתורי של מונה ליזה, את דמות האישה ההרסנית, המפתה את הגבר במיניותה ולאחר מכן משתלטת על נשמתו.

בשנת 1911 נכנס למוזיאון הלובר בפאריס וינצ'נצו פרוגי'ה, זגג ממוצא איטלקי, הביט לימינו ולשמאלו, הסיר מהקיר את המונה ליזה ונמלט. הגניבה, שהתגלתה רק יומיים לאחר מכן, הסעירה את העולם כולו ושוטרי פאריס חיפשו במשך שנתיים אחר הפושע, הציעו פרס כספי בתמורה למידע וחקרו עשרות מעובדי המוזיאון, אך העלו חרס בידם. רק ב- 1913, כאשר החליט פרוגי'ה שהגיעה העת לשוב לאיטליה, לקחת עמו את התמונה של לאונרדו דה וינצי ולהציעה למוזיאון האופיצי בפירנצה, התגלתה האמת. שנתיים של תיאוריות והאשמות הדדיות באו לקיצן כאשר היצירה הושבה ללובר ופרוגי'ה נעצר. כאשר הגיע "הפושע המסוכן" לפאריס, הובל למשפט אך בסופו של דבר קבל הקלה בעונשו לאחר שאנשי השגרירות האיטלקית בצרפת הגיעו להסדר עם בית המשפט.

לאחר פרסומה של התמונה והחזרתה ללובר בפאריס, החלו לצוץ השערות האם ליזה גראנדיני אכן הייתה המודל של המונה ליזה. השערה אחת טוענת שמונה ליזה היא דמותו של ליאונרדו עצמו. על סמך ניתוח דיגיטאלי, כאשר מניחים דיוקן עצמי של ליאונרדו על פני המונה ליזה, השניים משתלבים במדויק. סוברים שזוהי מעין "מתיחה" שיצר ליאונרדו. הצופה חושב שלפניו אישה יפה, סקסית ומסתורית, אך בעצם זוהי דמותו של גבר בגיל העמידה.

שתי נשים צעירות החיות כיום באיטליה הן ככל הנראה צאצאי המונה ליזה. בעקבות גילוי מקום קבורתה של ליזה גראנדיני, שחזר אחד החוקרים את אילן היוחסין של צאצאיה הישירים. אירינה ונטליה סטרוצי, המשתייכות לאחת המשפחות החשובות בטוסקנה, בה מפורסמים היסטוריון, פוליטיקאי ובנקאים רבי עוצמה, מפורסמות בזכות עצמן, והן מספרות שקשר הדם למונה ליזה היה ידוע להן מאז ומעולם והוא חלק מזיכרונות הילדות שלהן. הן כמובן דרשו את החזרת התמונה למשפחה, אך הסיכוי שמונה ליזה תזוז ממקומה, הוא אפסי.